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  • La terapia tripla (ETI) efficace anche per malattia polmonare avanzata

    La terapia tripla (ETI) efficace anche per malattia polmonare avanzata

    La terapia tripla a base di elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI) è in grado di assicurare, in modo sicuro, benefici polmonari ed extrapolmonari multisistemici anche alle persone affette da fibrosi cistica (FC) con malattia polmonare avanzata. Questo il responso di uno studio pubblicato sulla rivista Annals of the American Thoracic Society.

    Razionale e disegno dello studio
    Fino ad ora, le persone affette da FC con malattia polmonare avanzata erano state per lo più escluse dagli studi clinici sulla tripla combinazione di modulatori del regolatore di conduttanza transmembrana della FC (CFTR) – (elexacaftor-tezacaftor,ivacaftor: ETI).

    Per valutare gli effetti di questa opzione terapeutica nei pazienti con FC e malattia polmonare avanzata, i ricercatori hanno condotto uno studio osservazionale prospettico, arruolando adulti sottoposti a cure presso una rete di centri specialistici per la FC dislocati in Francia, dove i pazienti sono seguiti e monitorati e l’ETI completamente rimborsata. Il riscontro di FC con malattia polmonare avanzata era definito dal riscontro di un valore percentuale predetto di FEV1 (ppFEV1) pari o inferiore a 40.

    Entrando nei dettagli dello studio, gli sperimentatori hanno arruolato 434 pazienti con FC con malattia polmonare avanzata, che avevano iniziato il trattamento con ETI da dicembre 2019 a giugno 2021. I partecipanti allo studio sono stati seguiti fino ad agosto 2022.

    La popolazione dello studio al momento dell’inizio della terapia tripla comprendeva pazienti con diabete (n=183) e grave malattia epatica associata a FC (n=27) – definita dalla presenza di ipertensione portale e/o cirrosi -; inoltre, il 24,1% dei pazienti inclusi nello studio erano stati sottoposti a ventilazione non invasiva, mentre il 40,6% dei pazienti erano stati trattati con ossigenoterapia a lungo termine.

    La mediana (intervallo inter quartile [IQR]) di ppFEV1 all’inizio dello studio era pari al 30% (25%-35%). Dopo l’inizio della terapia con ETI, il follow-up è durato una mediana di 587 (396-728) giorni.
    L’interruzione della terapia tripla si è verificata nel 2,8% (12) dei pazienti, principalmente a causa di decesso (n=4) o di trapianto di polmone (n=5).

    Risultati principali
    La dose standard raccomandata di ETI è stata iniziata in 413 (95,2%) pazienti (dose mattutina: 2 compresse di elexacaftor 100 mg, tezacaftor 50 mg, ivacaftor 75 mg; dose serale: 1 compressa di ivacaftor 150 mg). Altri 21 pazienti sono stati sottoposti allo stesso trattamento ma a dosi ridotte, principalmente a causa di interazioni farmacologiche (n=11) e malattie epatiche (n=7).

    Dopo un mese dall’inizio del trattamento, gli sperimentatori hanno riscontrato un incremento assoluto medio di ppFEV1 del 14,2% (IC95%:13,1-15,4). Questo incremento si è mantenuto per tutta la durata dello studio e con un tasso doppio nel quartile di età più giovane (18-24 anni) rispetto al quartile di età più avanzata (38 anni e oltre) (P <0,001).

    Il 94,7% dei pazienti inizialmente reclutati nello studio è stato seguito nel corso di un follow-up della durata di 12 mesi. Gli sperimentatori hanno riscontrato che un numero nettamente inferiore di partecipanti allo studio era sottopeso (BMI<18,5 kg/m2) al momento del follow-up rispetto all’inizio dell’ETI (11,3% vs 38,6%, rispettivamente; P =0,0001).

    Inoltre, durante il follow-up, un numero significativamente inferiore di pazienti ha fatto ricorso a supporto nutrizionale, ventilazione non invasiva, ossigenoterapia e terapie inalatorie e sistemiche; il 12% dei pazienti con diabete ha interrotto l’insulina e le concentrazioni sieriche di vitamina A ed E dei partecipanti sono aumentate al follow-up (mentre non sono aumentate le concentrazioni sieriche di 25(OH)D3).

    Da ultimo, per quanto riguarda la safety, sono stati registrati pochi eventi avversi (8,8% rash cutaneo localizzato; 9,8% cefalea; 17,0% mialgia; 23,9% sintomi gastrointestinali), tutti gestiti senza interruzione del trattamento in essere.

    Riassumendo
    Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci ammessi dagli stessi ricercatori (disegno osservazionale dello studio, mancanza di un gruppo di controllo e di dati sull’etnia dei partecipanti allo studio come pure di dati sugli effetti potenziali della pandemia Covid-19, nel complesso “…i risultati ottenuti indicano un rapido miglioramento dei valori di ppFEV1 dopo l’inizio dell’ETI nei pazienti affetti da FC con malattia polmonare avanzata”, affermano gli autori dello studio nelle conclusioni del lavoro -. L’inizio della terapia con ETI è risultato associato a benefici polmonari ed extrapolmonari multisistemici in questi pazienti, ma con anomalie persistenti, tra cui un recupero incompleto della funzione polmonare, una limitata eliminazione dell’infezione cronica delle vie aeree e un miglioramento limitato delle comorbidità extrapolmonari (ad esempio, diabete e malattie epatiche gravi)”.

    Bibliografia
    Burgel PR, Paillasseur JL, Durieu I, et al. Multisystemic effects of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in adults with cystic fibrosis and advanced lung disease. Ann Am Thorac Soc. Published online April 5, 2024. doi:10.1513/AnnalsATS.202312-1065OC

  • Un test urinario per monitorare la risposta al trattamento

    Un test urinario per monitorare la risposta al trattamento

    Uno studio recentemente pubblicato su Annals of Internal Medicine ha messo a punto un test urinario di facile esecuzione che potrebbe rivelarsi utile, nel prossimo futuro, per monitorare la risposta al trattamento e la progressione di malattia in pazienti affetti da fibrosi cistica.

    In questo studio i ricercatori hanno scoperto che l’escrezione di bicarbonato nelle urine rappresenta un possibile marker di funzionalità della proteina CFTR, ovvero della proteina regolatrice della conduttanza transmembrana nella fibrosi cistica (FC), un canale ionico che, se soggetto ad alterazioni, causa ostruzione di muco, infezione, infiammazione cronica e fibrosi.

    Razionale e disegno dello studio
    “La malattia renale associata alla FC rappresenta un campo di ricerca di crescente interesse – sottolineano gli autori dello studio nell’introduzione al lavoro -. In particolare, i pazienti con FC si caratterizzano per una marcata riduzione della capacità di aumentare l’escrezione renale dopo carico di bicarbonato sodico per os”.

    Lo studio, prospettico e osservazionale, si è proposto l’obiettivo di studiare l’associazione tra l’escrezione di bicarbonato nelle urine con la severità di malattia e la risposta al trattamento con la terapia triplice elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) in 50 pazienti adulti con FC (39 dei quali hanno portato a termine lo studio).

    Come è noto, la terapia ETI ha significativamente migliorato la cura della FC in ragione della sua capacità di ripristinare la funzione della proteina CFTR (alterata in presenza di malattia) a livelli pressochè prossimi alla norma. Ciò comporta un miglioramento della funzione polmonare e della qualità della vita, riducendo al contempo le esacerbazioni polmonari e l’ospedalizzazione.

    Risultati principali
    Dall’analisi è emerso che due test da carico di bicarbonato per os, uno prima del trattamento con ETI e uno 6 mesi dopo, hanno mostrato che la ridotta escrezione di bicarbonato era associata con le caratteristiche della FC, mentre il livelli di escrezione del marker crescevano in modo significativo con la terapia a base di ETI.

    L’escrezione più elevata di bicarbonato è risultata associata ad un miglioramento della funzione polmonare, sufficienza pancreatica e ad una riduzione del rischio di sviluppo di infezioni sostenute da pseudomonas. L’escrezione di bicarbonato è aumentata di quasi il 70% rispetto a quella osservata nei volontari sani dello studio – valori prossimi alla norma – a seguito del trattamento farmacologico (i ricercatori hanno anche notato, a questo riguardo, che l’effetto di ETI sull’escrezione di bicarbonato era meno pronunciata nei pazienti con mutazioni da funzione minima e mutazioni da funzione residua).

    Riassumendo
    Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato che “..con l’aumento del numero di modulatori di CFTR disponibili, si impone la necessità di identificare dei biomarcatori più sensibili per validare e quantificare la risposta al trattamento”.

    Pur con tutti i limiti metodologici ammessi dagli stessi autori dello studio (disegno monocentrico, mancanza di gruppo placebo di controllo, inclusione prevalente di pazienti meno severi), i risultat ottenutii sono molto promettenti e, se verranno confermati da studi di più ampie dimensioni,  potrebbero suggerire l’ affiancamento del test dell’escrezione urinaria di bicarbonato per os al classico test del sudore per comprendere meglio la funzionalità della proteina CFTR, soprattutto dove la terapia con ETI non sembra funzionare secondo le attese.