Uno studio interamente condotto in Italia e pubblicato su Nature Communications sembra aver identificato in alcuni meccanismi patogenetici che alterano l’espressione della proteina CFTR, alla base dell’insorgenza di fibrosi cistica (FC), una sorta di scudo contro l’infezione da SARS-CoV-2 e lo sviluppo di Covid-19. Nello specifico, l’ingresso di SARS-Cov-2 e la sua replicazione all’interno delle vie aeree respiratorie di pazienti con FC sarebbe alterato a seguito di una down-regolazione dei recettori ACE-2 che rappresentano l’ancoraggio e la chiave d’ingresso delle proteine spike virali all’interno delle cellule dell’epitelio polmonare dell’ospite.
Quanto osservato, secondo gli autori dello studio, renderebbe ragione di diverse osservazioni cliniche pubblicate nel corso della pandemia che avevano suggerito una minore suscettibilità dei pazienti con FC ad andare incontro ad infezione da Coronavirus e a conseguente polmonite virale.
L’ipotesi di partenza da verificare e l’obiettivo dello studio
La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisistemica progressiva che colpisce polmoni, fegato, tratto gastrointestinale, naso, ghiandole sudoripare, pancreas e organi riproduttivi.
È causata dall’assenza o dall’alterato funzionamento della proteina CFTR, a causa di alcune mutazioni del gene CFTR. Perché si sviluppi, è necessario ereditare due alleli del gene CFTR difettosi – uno da ciascun genitore.
Queste mutazioni, che possono essere rilevate attraverso un test genetico, o test di genotipizzazione, causano la FC poiché, a livello della superficie cellulare, creano proteine CFTR non funzionanti e/o numericamente ridotte.
La funzione difettosa e/o l’assenza della proteina CFTR impedisce il corretto flusso di sale e acqua dentro e fuori le cellule in alcuni organi. Nei polmoni, questo meccanismo porta all’accumulo di muco appiccicoso e viscoso che può causare infezioni polmonari croniche e danni polmonari progressivi in molti pazienti.
“Proprio in ragione della compromissione della funzione polmonare caratteristica di malattia, la FC – argomentano i ricercatori – potrebbe, intuitivamente, essere considerata come una comorbidità sfavorevole nei pazienti Covid-19, soprattutto se si considera che altre infezioni virali respiratorie, come il infezioni virali respiratorie, tra cui il virus respiratorio sinciziale (RSV) e l’influenza A (H1N1), portano a un rapido deterioramento della funzione polmonare e a un aumento della mortalità nei pazienti con FC”.
“Invece – continuano – contrariamente alle attese, studi condotti su diverse coorti di pazienti con FC hanno documentato come questi pazienti presentino generalmente una sintomatologia lieve associata all’infezione da SARS-Cov-2. Per spiegare questo apparente paradosso è stata invocata la distribuzione di malattia per fasce d’età come uno dei principali fattori confondenti per il calcolo dell’incidenza di Covid-19 in questi studi. Non solo: la Società Europea per la Fibrosi Cistica (ECFS) ha recentemente concluso che il tasso di letalità associato a Covid-19 nei pazienti con FC è addirittura inferiore a quello calcolato nella popolazione generale.
D’altro canto, però, non dovrebbe essere trascurato il fatto che i pazienti post-trapiantati di polmone hanno mostrato manifestazioni più severe di Covid-19 a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2”.
La glico proteina spike di SARS-Cov-2, come è noto, è responsabile per l’ingresso delle particelle virali nelle cellule all’interno delle cellule dell’ospite, mediante legame al recettore ACE2, distribuito in modo ubiquitario su tessuti umani, in particolare le cellule epiteliali polmonare e gli enterociti intestinali.
In alcuni casi, l’infezione porta ad insorgenza di polmonite bilaterale associata a danno alveolare diffuso che, a sua volta, potrebbe promuovere l’insorgenza di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), soprattutto negli individui con comorbilità. L’ARDS è stata strettamente associata alla cosiddetta tempesta citochinica, detta anche sindrome da rilascio citochinico (CRS), già descritta come fattore critico per l’osservazione di outcome severi di malattia in presenza di infezione da SARS-CoV-1 e MERS-CoV. A tal riguardo, i ricercatori hanno ricordato come IL-6 giochi un ruolo chiave nella tempesta citochinica e come i livelli plasmatici di questa citochina correlino con la severità di Covid-19.
Per verificare se alcuni fattori legati all’ospite potessero influenzare la progressione di Covid-19, i ricercatori hanno voluto studiare il ruolo della proteina CFTR nel regolare il recettore ACE2.
A tal scopo, i ricercatori sono ricorsi a tecniche di biologia molecolare e a colture di cellule isolate di tessuto epiteliale respiratorio di pazienti con FC e di donatori sani.
I risultati, in sintesi
Senza entrare nel dettaglio degli esperimenti messi a punto dai ricercatori per verificare la correttezza della loro ipotesi, molto brevemente i risultati emersi sono stati i seguenti:
– L’espressione di ACE2 tende a ridursi nell’epitelio respiratorio dei pazienti con FC
– L’espressione di CFTR correla positivamente con i livelli di proteina ACE2 nelle cellule epiteliali bronchiali
– Il canale CFTR e il recettore ACE2 colocalizzano nelle cellule epiteliali bronchiali
– La modulazione tendente a ridurre l’espressione e la funzionalità di CFTR riduce sia l’infezione che la replicazione delle particelle virali di SARS-CoV-2
– Livelli ridotti di proteina ACE2 osservati nelle cellule isolate da pazienti con FC si associano ad una diminuzione delle capacità di binding della proteina Spike di SARS-CoV-2 alle cellule dell’ospite, e ciò porta anche ad una riduzione conseguente del rilascio di IL-6 (in grado di scatenare la tempesta citochinica alla base della severità di Covid-19)
In conclusione
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno avanzato l’ipotesi che “il canale CFTR possa svolgere un duplice ruolo nella regolazione del ciclo vitale di SARS-CoV-2. Da un lato, l’espressione difettosa di CFTR riduce l’espressione di ACE2, influenzando così negativamente l’ingresso virale di SARS-CoV-2 all’interno delle cellule dell’ospite. D’altra parte, i canali del cloro, tra cui la proteina CFTR, sono importanti per la biogenesi di SARS-CoV-2 all’interno delle cellule dell’ospite, influenzando principalmente la replicazione virale”.
“Nel complesso – aggiungono – questo studio chiarisce perché la condizione di FC, nonostante sia potenzialmente considerata una comorbidità per la COVID-19, non risulti essere associata ad outcome particolarmente gravi in caso di infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, questo lavoro suggerisce la possibilità di considerare la proteina CFTR, e, probabilmente, altri canali del cloro, come bersagli molecolari per la messa a punto, in futuro, di terapie alternative anti-COVID-19”.
